פרופ' ישראל ולודבסקי

 

פרופסור ישראל ולודבסקי הינו מהחוקרים המובילים בשטח האינטראקציה בין תאים והמטריקס החוץ-תאי ( (extracellular matrix תוך הדגשת החשיבות של אינטראקציה זו בבקרת התפתחות נורמלית של תאים ורקמות והתפתחות אבנורמלית של תאים ממאירים.

 

מחקריו של פרופסור ולודבסקי בשטח זה הניחו את הבסיס לתיאוריה המקובלת כיום בעולם המדעי-רפואי לגבי התפקיד המרכזי של המטריקס החוץ-תאי בבקרת התרבות והתמיינות של תאים כתוצאה מהשפעת החומר החוץ תאי על צורת התא והיותו  מאגר לחומרים ביו-אקטיבים וגורמי גדילה. מחקריו של פרופסור ולודבסקי שינו את התפיסה לגבי התפקיד ומנגנון הפעולה של פרוטאוגליקנים  ובמיוחד הפראן סולפט (heparan sulfate) בבקרת השגשוג של תאים נורמלים ותאים סרטניים. למחקרים אלו  תרומה  משמעותית ביותר להבנה המקובלת כיום של חשיבות סביבת הגידול (  (tumor microenviroment בהתקדמות התהליך הממאיר. 

 

למחקריו פוטנציאל רב להבנה ופיתוח דרכי טיפול חדשניות במחלת הסרטן. פרופ' ולודבסקי הראה לראשונה שלפירוק מרכיבים סוכריים ובעקר הפראן סולפט יש חשיבות ממעלה ראשונה בערעור המבנה המקרומולקולרי של החומר החוץ תאי ובשחרור והפעלת גורמי גידול האגורים בתוכו.  גולת הכותרת של מחקריו היא גילוי, אפיון ושיבוט הגן האנושי לאנזים הפרנאז ((heparanase וחשיפת מגוון התפקידים הביולוגיים של אנזים ייחודי זה. פרופ' ולודבסקי הראה כי heparan sulfate  יוצר מחסום מכני המגביל תנועתיות של תאים. שבירה של מחסום זה ע"י הפראנז הינה שלב מרכזי המאפשר תנועה של תאים וכתוצאה מכך פיזור גרורתי של תאים סרטניים ((metastasis.

 

בסדרה של עבודות הראו פרופ' ולודבסקי וחבריו כי בנוסף למעורבות בפיזור גרורתי, ההפרנאז מאפשר לכלי דם להגיע ולספק מזון וחמצן לרקמת הגידול ((angiogenesis . מחקריו הראו כי השתקת גן ה- heparanase מונעת צמיחת כלי דם חדשים לתוך גידולים סרטניים וכתוצאה מכך עוצרת את התקדמות הגידול הראשוני ויכולתו לשלוח גרורות לרקמות אחרות.  ממצאים אלו ואחרים מוכיחים קשר נסיבתי בין הפרנאז והתקדמות התהליך הממאיר. הפרנאז הוא האנזים היחיד המפרק שיירים סוכריים של פרוטאוגליקנים במטריקס החוץ תאי ומהווה לכן מטרה חשובה לפיתוח תרופות אנטי-סרטניות חדשות.

 

חומרים המעכבים את פעילות האנזים הפרנאז פותחו ע"י פרופ' ולודבסקי ואחד מהם (נגזרת של הפרין החסרה פעילות אנטי קרישתית) יכנס לניסוי קליני כבר בחודשים הקרובים. האנזים מעורב גם בסיבוכי מחלת הסכרת ובמחלות אוטואימוניות כך שלחומרים מעכבים יש השפעה גם בהקשר למחלות אלו. מאמץ רב מושקע בגיבוש וברור המבנה התלת מימדי של חלבון ההפרנאז במטרה להבין טוב יותר את מגוון הפעילויות (אנזימטיות ולא אנזימטיות) של האנזים ולפתח סדרה חדשה של חומרים מעכבים. לאחרונה פותחה ע"י ולודבסקי וצוותו ערכה לזיהוי רגיש של הפרנאז בדם ובשתן ככלי לזיהוי מוקדם של תהליכים ממאירים ואיתור התגובה לטיפולים אנטי סרטניים.

 

מחקריו של פרופסור ישראל ולודבסקי הינם דוגמא לשילוב מוצלח בין מחקר בסיסי למחקר רפואי המתנהל תוך שיתוף פעולה הדוק וארוך טווח עם מיטב הרופאים במרכזים הרפואיים המובילים בארץ ובעולם. קבוצת המחקר של פרופ' ולודבסקי משתפת פעולה עם קבוצות מחקר באירופה ובארה"ב. מחקרי הקבוצה  פורסמו בלמעלה מ-350 מאמרים מדעיים רובם בעיתונים מהשורה הראשונה (למעלה מ-17,000 ציטוטים), מוצגים בכינוסים בין לאומיים רבים המובילים בתחום הסרטן (למעלה מ-135 הרצאות מוזמנות), זוכים לתהודה והכרה בינלאומית רחבה ולמימון מתמשך מטעם משרד הבריאות האמריקאי ( (NIH וקרנות מחקר תחרותיות בארץ ובעולם.

 

ממצאים עיקריים שפורסמו ב-5 השנים האחרונות

 

פרסומיו של דר' ולודבסקי ב-5 השנים האחרונות ממשיכים להתמקד בבירור מנגנון הפעולה וחשיבות האנזים הפרנאז בהתקדמות התהליך הממאיר ובפיתוח מעכבים מתאימים לניסויים קליניים. במסגרת זו נמצא שהאנזים קטפסין L אחראי להפיכה של הפרנאז ממצב לטנטי למצב פעיל וזוהה מנגנון העיבוד (processing) והשפעול של חלבון ההפרנאז ממצב חסר פעילות אנזימטית (פרו-אנזים) לאנזים פעיל. נחקרה גם בקרת הפעילות ברמת שעתוק הגן להפרנאז ונמצאה פעילות מעכבת לחלבון p53 ופעילות מגבירה למוטנטים שלו, ממצא המהווה הסבר לביטוי ביתר של הפרנאז בגידולים ממאירים. בהקשר למעורבות האנזים בתהליך הוסקולריזציה של גידולים ממאירים, נמצא שהפרנאז מעלה את ביטוי הגן ל- VEGF A ול- VEGF ובצורה כזו מעודד צמיחה של כלי דם (VEGF A) וכלי לימפה (VEGF C) לגידול הממאיר. במחקר נוסף  נמצא גם שחלבון ההפרנאז משתתף בשפעול הקולטן ל-EGF , קולטן המעורב בפתוגנזה של גידולים ממאירים מסוגים שונים. במאמר זה הודגמה המשמעות הקלינית של ממצא זה בגידולי ראש-צוואר.

 

מספר עבודות מתמקדות בבירור המבנה המרחבי והתפקיד של אזורים מוגדרים במולקולת ההפרנאז. במסגרת זו זוהו שני אתרים קושרי הפרין והפראן-סולפט. בעבודה נוספת נמצא שהקצה ה-C טרמינלי של חלבון ההפרנאז אחראי להפרשת האנזים ולהפעלה של מסלול ה-Akt, מסלול המעורב בהישרדות (survival), אנגיוגנזה ופיזור גרורתי של גידולים ממאירים. במאמר זה נעשה גם אפיון חלקי של קולטנים לאנזים הפרנאז המגיבים עם הקצה ה-C טרמינלי ומעורבים בפעילויות לא אנזימטיות (הפרשה, העברת סיגנל) של חלבון ההפרנאז. לממצא זה חשיבות רבה בהבנת מגוון הפעילויות (אנזימטיות ולא אנזימטיות) של הפרנאז ושל סביבת הגידול (Tumor microenvironment) בהתקדמות התהליך הממאיר. בהקשר לפיזור גרורתי פורסמה עבודה המצביעה על חשיבות האנזים בפיזור המועדף של תאי סרטן הערמונית לרקמת העצם.

 

מההיבט הקליני, פותחה שיטת Elisa רגישה לזיהוי הפרנאז בפלזמה ובשתן  ונחקרה היכולת של שיטה זו ואחרות לזיהוי מוקדם של מחלות ממאירות והתגובה של חולים לטיפול. גולת הכותרת מבחינת ההשלכות הקליניות היא פיתוח מעכב ספציפי להפרנאז (נגזרת של הפרין חסרת פעילות אנטי קרישתית) המעכב פיזור גרורתי ואנגיוגנזה במודלים של מלנומה ומיאלומה  בחיות ניסוי. מעכב זה יכנס לניסוי קליני בבני אדם במהלך 2009. עבודות אלו ואחרות (פיתוח עכברים המבטאים ביתר או חסרים את הגן להפרנאז) מצביעות על הפרנאז כגורם מרכזי בפתוגנזה של תהליכים סרטניים ולאחרונה גם במצבי דלקת (#25, #32) המקדימים תהליכים ממאירים ובסיבוכים כלייתיים של מחלת הסוכרת.

 

ככלל, העבודות שפורסמו ע"י פרופ' ולודבסקי ב-5 השנים האחרונות מעידות שהמחקר הממוקד בנושא ההפרנאז הולך ומתפתח לשטח בפני עצמו המהווה פלטפורמה להבנה מעמיקה של התקדמות התהליך הסרטני, האינטראקציה של תאים ממאירים עם סביבתם הקרובה ופיתוח גישות חדשות לזיהוי מוקדם וטיפול במחלת הסרטן.

 

החל משנת 2002 ישראל ולודבסקי עומד בראש המרכז לחקר הסרטן וכלי דם של הפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט, בטכניון, חיפה.