גידולים נוירואנדוקרינים
Neuroendocrine Tumors
המידע המובא להלן נועד לסייע לאדם שאובחן כסובל מגידול נוירואנדוקריני להבין ולהתמודד עם מחלתו.
מהם גידולים נוירואנדוקריניים?
קבוצת גידולים שמקורם בתאים אנדוקרינים המפוזרים לאורך מערכת העיכול. בנוסף, ניתן לראות גידולים אלו במקומות נוספים כגון ריאה, טימוס, שחלה.
המשותף לגידולים השונים:
ביולוגית- לרוב גדילה איטית, ייצור והפרשה של חלבונים וחומרים אחרים ע"י תאי הגידול הגורמים לתסמונות קליניות שונות.
פתולוגית-בנויים משכבות של תאים עגולים, קטנים עם מבנה גרעין אחיד. התאים מכילים שלפוחיות המפרישות חומרים שונים. תאי הגידול נצבעים חיובית לכרומוגרנין [תמונה 1] סינפטופיזין ,Neuron specific enolase *על גבי התאים ישנה צפיפות גבוהה של קולטנים להורמון סומטוסטטין המשמשים למיקום הגידול וטיפול בו.
תמונה 1: .
תאי גידול נוירואנדוקריני נצבעים חיובית לכרומוגרנין
מהי השכיחות של גידולים נוירואנדוקרינים?
מדובר בגידול נדיר יחסית: מאובחן בכ-2-3/100,000 אנשים לשנה במדינות מערביות. לאור העובדה שמדובר בגידול עם גדילה איטית בדרך כלל שלעיתים "שקט" ואיננו גורם לסימפטומים הרושם הוא כי ישנם מקרים רבים שאינם מאובחנים כך שהשכיחות המוערכת גבוהה יותר. גידולים אלו שכיחים מעט יותר בנשים ויכולים להופיע במבוגרים בכל גיל שהוא ובאופן נדיר גם בילדים.
מהם הסוגים השונים של גידולים נוירואנדוקריניים?
גידולים נוירואנדוקריניים נחלקים לגידולי קרצינואיד [CARCINOID ] וגידולים שמקורם בתאי הלבלב. גידולי קרצינואיד לרוב מופיעים במערכת העיכול (השכיחים: תוספתן, מעי דק סופי, קיבה וריאות). השם קרצינואיד מעיד על התנהגות הגידולים (פחות אגרסיבית מקרצינומה-גידול ממאיר,יותר מאדנומה-גידול שפיר). שמם של הגידולים הנוירואנדוקרינים המפרישים שמקורם בלבלב נקבע ע"פ סוג ההורמון אותו מפרישים תאי הגידול. לדוגמא, אינסולינומה -גידול מפריש אינסולין, גלוקגונומה -גידול מפריש גלוקגון וכן הלאה.
גידולי קרצינואיד [Carcinoid] נקראים כך על שום התנהגותם השפירה יחסית (בניגוד לקרצינומות). גיל שיא להופעה: 50-70 שנים.
•מקור גידולי הקרצינואיד-מתאים אנדוקרינים מיוחד
יםיים המצויים במערכת העיכול, הנשימה [ברונכוסים] ובמערכת המין והשתן.
•תאי הגידול מייצרים ומפרישים חומר המכונה סרוטונין המתפרק לחומר אחר 5-HIAA המופרש בשתן. הפרשת סרוטונין גורמת לתסמונת קרצינואיד.
מהי תסמונת קרצינואיד?
•תסמונת קרצינואיד: מופיעה בכ-10% מגידולי הקרצינואיד. לרוב בהקשר של גידולי המעי האמצעי [כ-70%], כשקיימות גרורות כבדיות או בגידול שמקורו בריאות.
•נדיר-הופעה של הסינדרום בקרצינואיד שמקורו בלבלב, בריאות או בשחלות.
•החומר העיקרי שגורם לתסמונת זו הינו סרוטונין. התסמונת כוללת:
•סומק [תמונה 2] הופעה פתאומית של סומק אדום/סגול בצוואר/חזה עליון ובפנים לרוב עם תחושת חום. מוחמר בדחק, לאחר שתיית אלכוהול, פעילות גופנית, באכילת מאכלים מסוימים[כגון גבינה צהובה]. לרוב התקפי סומק קצרים[2-5 דקות] . בקרצינואיד שמקורו במערכת הנשימה לרוב התקף ממושך יותר[שעות-ימים].
•שלשולים- ב85% מהמקרים מלווה בסומק. לרוב מימי.
פגיעה לבבית- התעבות של השכבה הפנימית של הלב[אנדוקרד] והמסתמים בעיקר בצד הימני של הלב הגורמת להפרעה בתפקוד המסתמים ובשלבים מתקדמים לאי ספיקת לב.
תמונה 2:
הופעה פתאומית של סומק אדום/סגול בצוואר/חזה עליון ובפנים אצל חולה עם תסמונת קרצינואיד
כיצד מסווגים גידולי הקרצינואיד ?
סיווג גידולי הקרצינואיד נעשה ע"פ מקורם העוברי:
קרצינואיד של המעי המקורב[foregut] הכולל: מערכת הנשימה, טימוס, קיבה, תרסריון, לבלב.
גידולים אלו בניגוד לרוב גידולי הקרצינואיד מפרישים היסטמין וחומר המכונה HTP5[5-הידרוקסי-טריפטופן]. לעיתים גורמים לתסמונת קרצינואיד לא טיפוסית[ללא הופעה של שלשולים או פגיעה לבבית].
קרצינואיד ריאתי[ברונכיאלי]-לרוב ממוקם מרכזית בריאות. הסתמנות ראשונית כדלקות ריאה חוזרות, שיעול או תסמונת קרצינואיד. מהלך הגידול שפיר בד"כ.
ישנם 3 סוגים של גידולי קרצינואיד קיבתי[תמונה 3]: סוג 1[השכיח]- קשור במחלה המכונה pernicious anemia[מחלה אוטואימונית הגורמת להרס תאים מייצרי חומצה בקיבה], סוג 2 קשור בתסמונת Zollinger Ellison(להלן), סוג 3-הופעה ספוראדית של גידולי קרצינואיד בקיבה. בשני הסוגים הראשונים רמה גבוהה של גסטרין גורמת לגדילה ולהתחלקות של תאים אנדוקריניים בקיבה ולהתפתחות של גידול קרצינואיד.
לגידול קרצינואיד של הקיבה מהלך בד"כ שפיר(נדיר למצוא גרורות), אם כי סוג 3 מתאפיין במהלך אגרסיבי.
תמונה 3:
תמונה אנדוסקופית של גידול קרצינואיד קיבתי קשור במחלה
המכונה pernicious anemia המדגים מספר גושים פוליפים.
תמונה 4:
גידול קרצינואיד בתוספתן
כיצד מאבחנים גידולי קרצינואיד?
אבחנה ראשונית של קרצינואיד נעשית על ידי מדידה של רמות סרוטונין בדם ובשתן או בדיקה של-5-HIAA בשתן[בדיקת הבחירה]. טווח תקין של 5-HIAA .2-8mg/day
•באנשים עם קרצינואיד של המעי המקורב–יש למדוד הפרשה של 5-הידרוקסי-טריפטופן.
•כרומוגרניןA [CGA] המופרש ע"י תאי הגידול לדם הינו סמן הניתן למדידה ומשמש לאיבחון ומעקב אחר גידולים נוירואנדוקריניים [בדיקה זו איננה ממומנת ע"י חלק מקופות החולים] . סמן זה גבוה בכ-56-100% מגידולי הקרצינואיד[שאר סמני הגידול כ-NSE פחות בשימוש קליני כיום].
הדמייה של גידולי קרצינואיד[להלן].
גידולים נוירואנדוקריניים שמקורם בלבלב
Pancreatic endocrine (islet-cell) tumors
●גסטרינומה [Gastrinoma ]:
גידול המפריש חומר המכונה "גסטרין" הגורם להפרשה ביתר של חומצה בקיבה. כתוצאה מכך מתפתחת מחלה כיבית קשה [תמונה 5] ושלשולים.
תמונה 5:
מחלה כיבית קשה עקב הפרשת יתר של חומצת קיבה אצל חולה עם גסטרינומה
מתי יש להעלות חשד לקיום של גסטרינומה?
כאשר קיימים כיבים במקומות לא אופיניים בקיבה ובתרסריון ,בקיום כיבים מרובים עמידים לטיפול תרופתי, בחולה עם כיב כאשר בדיקה לקיום חיידק הליקובקטר פילורוס שלילית ושילוב של מחלה פפטית עם שלשולים.
לעיתים גסטרינומה מהווה חלק מתמונה מורכבת יותר הכוללת גידולים שונים ומכונה תסמונת MEN1 (לדוגמא גידולי בלוטת יותרת המח או יותרת התריס בשילוב עם גידולי לבלב).
רוב הגסטרינומות מצויות בתרסריון או בלבלב. רוב גידולי הגסטרינומה ממאירים.
כיצד מאבחנים גסטרינומה?
מדידת רמת גסטרין בצום>1000 pg/ml[לאחר הפסקת טיפול במעכבי הפרשת חומצה למשך כ-3 שבועות]+PH קיבתי<2. אמצעי הדמייה[להלן].
אינסולינומה:
●אינסולינומה [Insulinoma ]-גידול אנדוקריני שמקורו בתאי ביטא בלבלב המפריש אינסולין באופן לא מבוקר [תמונה 6]. מה ההשלכה של רמות גבוהות של אינסולין בדם? אינסולין ברמה מוגברת בדם גורם לנפילות סוכר בזמן צום [היפוגליקמיה]. החולה עלול להרגיש סימפטומים מקדימים הכוללים בין השאר הזעה, דפיקות לב, רעד, חיוורון ובהמשך שינוי במצב ההכרה עד כדי איבוד הכרה-ללא טיפול. לרוב מדובר בגידול שפיר, קטן ובודד.
תמונה 6:
אינסולינומה- גידול אנדוקריני שמקורו בתאי ביטא בלבלב
כיצד מאבחנים אינסולינומה?
בעת אירועים של היפוגליקמיה [ירידת סוכר ל50 מ"ג%] ספונטנית או לאחר צום המלווים בסימפטומים המכוונים להיפוגליקמיה כנ"ל נלקחות בדיקות דם לגלוקוז, אינסולין, פרואינסולין וC-Peptide-. החומרים המצויינים הינם אבן יסוד ביצירת האינסולין.עלייתם מבטאת ייצור ביתר של אינסולין ע"י הלבלב, להבדיל ממצב בו האינסולין ניתן מבחוץ.
ממצא של גלוקוז נמוך ,אינסולין, פרואינסולין ו-C-Peptide גבוהים ויחס אינסולין: גלוקוז>0.3-אבחנתי לאינסולינומה.
●גלוקגונומה [glucagonomas ]-
הנדיר מבין גידולי הלבלב. גידול מפריש גלוקגון [חומר המופרש באופן פיסיולוגי מתאי אלפה בלבלב] הגורם לתסמונת הכוללת:
•פריחה עורית אופינית המכונה-migratory necrolytic erythema [ב90%-70 מהחולים]: פריחה אדומה המופיעה בעיקר באזורי קפלים ומותירה אחריה כתמי פיגמנטציה כהים [תמונה 7].
•אי סבילות לגלוקוז/סוכרת [ב-40-90% מהחולים]
•ירידה במשקל [ב-70-100% מהחולים]
•אנמיה [33-85%].
•שלשול [15-29%].
•אירועים של קרישיות יתר [11-24%] .
אבחנה: מתבססת על קליניקה לעיל בנוכחות רמות גבוהות של גלוקגון בדם [>1000 pg/ml].
תמונה 7:
פריחה אדומה המופיעה בעיקר באזורי קפלים ומותירה אחריה כתמי פיגמנטציה כהים אצל חולה עם גלוקגונומה
●וויפומה [Vipoma]
גידול המפריש חומר הנקרא "VIP" הגורם לתסמונת המכונה "כולרע לבלבית" (Pancreatic cholera). לרוב מופיע בעשור 5 לחיים.
השם כולרע לבלבית נובע מכך שהפרשה של חלבון ה- VIP גורמת לשלשולים מיימים מרובים לעיתים עם איבוד של מעל 3 ליטר ביום (בנוסף לאיבוד אשלגן וכלוריד)-מצב המדמה הדבקות בחיידק הויבריו כולרע.
כ-20% מהחולים סובלים מסומק.
אבחנת הגידול נעשית ע"י מדידת החלבון בדם בשילוב עם קליניקה אופיינית.
●סומטוסטטינומה - Somatostatinoma
גידול המפריש סומטוסטטין (חומר המופרש באופן פסיולוגי מתאי דלתא בלבלב).
הפרשה ביתר של סומטוסטטין גורמת להופעה של:
•סוכרת [95%]
•אבני מרה [94%]
•שלשולים [לעיתים שומניים, בנפח גדול] –92%
•ירידה במשקל [90%].
גידולים נוירואנדוקריניים לא פונקציונאלים- גידולים שמקורם בלבלב ואינם מפרישים או גידולים המפרישים חומרים שלא גורמים להסתמנות קלינית ספציפית. מהווים כ-60% מכלל הגידולים הנוירואנדוקריניים הלבלביים.
•סימפטומים נובעים מהגידול עצמו [כאבי בטן, צהבת, ירידה במשקל, דמם].לרוב מסתמנים מאוחר עם גידול גדול [72%>5 ס"מ], חודרני וגרורתי[ב-64-92% מהמקרים ישנן גרורות כבדיות].
אמצעי הדמייה למיקום גידולים נוירואנדוקריניים:
CT, MRI, US תלת פאזי הכולל בדיקה ללא חומר ניגוד, לאחר הזרקה בשלב עורקי ובשלב הוורידי.
אנגיוגראפיה סלקטיבית.
Endoscopic US - המשמש בעיקר להדמיית גידולי לבלב, לקביעת דרגת חדירה של גידולי קרצינואיד קיבתי [כפי שהשם מעיד הבדיקה מבוצעת באמצעות החדרת אנדוסקופ לחלל הקיבה].
אנדוסקופיה- אמצעי הדמייה לגידולי קרצינואיד של הקיבה, תרסריון, מעי גס ורקטום. בדיקה זו מאפשרת נטילת ביופסיות וכן כריתת גידולים קטנים הבולטים לחלל דרכי העיכול.
מיפוי לקולטנים של סומטוסטטין[In111-DTPA-Dphe-octereotide /radionucllide scaning] [תמונה 9] - גידולים נוירואנדוקריניים מבטאים ביתר קולטנים לסומטוסטטין [הן בגידול הראשוני והן בגרורות]. אנאלוגים של סומטוסטטין מסומנים בחומר רדיואקטיבי נקשרים באפיניות גבוהה לקולטנים של סומטוסטטין מסוג 2 ו-5sst2, sst5]] מקרב 5 התת-סוגים של קולטנים לסומטוסטטין. ובאפיניות נמוכה לשאר הקולטנים. ההתקשרות עם הקולטנים מאפשרת מיקום הגידולים וכן טיפול בגידול עצמו ע"י אנלוגים של סומטוסטטין וכן באנלוגים של סומטוסטטין מסומן[אמצעי טיפולי המבוצע במרכזים בהולנד ובשוויץ].
•רגישות של המיפוי 73-89% במיקום גידולי קרצינואיד, 56-100% במיקום גידולי לבלב. רגישות נמוכה בזיהוי אינסולינומה [מיעוט רצפטורים].
•תתכן קבלת תוצאה שגויה חיובית [12%] במקרים של מחלות כגון שחפת, סרקואידוזיס, מחלות בבלוטת התריס, לימפומה.
תמונה 9:
מיפוי לקולטנים של סומטוסטטין
[In111-DTPA-Dphe-octereotide /radionucllide scaning]
טיפול בגידולים נוירואנדוקריניים :
1)טיפול ניתוחי.
2)טיפול באנלוגים של סומטוסטטין [טיפול סימפטומטי, "מייצב" גידול]-
קיימים 2 אנלוגים של סומטוסטטין הניתנים בזריקה אחת [ lanreotide ו-Autogel] לשלושה שבועות עד חודש[octreotide-LAR] [תמונה 10].
אנלוגים אלו משמשים בעיקר כטיפול סימפטומטי [הפחתה של הפרשת חומרים שונים ע"י הגידולים הנוירואנדוקרינים]. תופעות לוואי של תרופות אלו: יצירת "בוץ" מרתי או אבני כיס מרה, תופעות בטניות (כאבי בטן, גזים, שלשולים,בחילות), היפו/היפרגליקמיה, כאבים במקום ההזרקה. התופעות הבטניות חולפות עם הזמן בדרך כלל.
תמונה 10:
טיפול באנלוגים של סומטוסטטין [טיפול סימפטומטי, "מייצב" גידול]
3)טיפול ספציפי בגידולים השונים [מתן אנטיהיסטמינים לתסמיני קרצינואיד,
חסמי משאבת פרוטונים בגסטרינומה, דיאזוקסיד ודקסטרוז לאינסולינומה וכו
[טבלה 11 ].
|
סינדרום הפרשת יתר
|
הטיפול הרפואי |
|
קרצינואיד |
סומטוסטטין אנלוג לקרצינואיד חיובי ל-SRS
אינטרפרון אלפא לקרצינואיד שליל ל-SRS
היסטמין אנטגוניסט (H1 ו-H2 )
Ciproheptadine, nicotinamide |
|
אינסולינומה |
מתן קרבוהידראט בשחרור איטי בתדירות גבוה
Guar gum
Diazoxide
מתן דקסטרוז דרך הוריד בזמנים שהחולה בצום
מתן סומטוסטטין אנלוג אם SRS חיובי (בד"כ בממאירות) |
|
גסטרינומה
|
מינון גבוה של מעכבי הפרשת חומצה בקיבה (כגון אומפרזול[לוסק]). |
|
גלוקגנומה |
מינון גבוה של אנלוג סומטוסטטין
נוגדי קרישה בשל קשר להופעת קרישי דם
מתן אינסולין לדיאבטיס מליטוס |
|
VIPoma |
מינון גבוה של אנלוג סומטוסטטין
מתן נוזלים דרך הוריד בכמות גבוה במצב של שלשול חריף
אשלגן ובי-קרבונט בהתקף חריף |
|
סומטוסטטינומה |
תחליפי אינזימים של הלבלב
אינסולין לדיאבטיס מליטוס |
|
PTHrPoma |
מינון גבוה של אנלוג סומטוסטטין
מתן נוזלים דרך הוריד
ביפוספונטים במצב מסכן חיים של היפרקלצמיה
אנלוג של סומטוסטטין |
|
Non-functioning
שאינו מפריש |
מתן אנלוג סומטוסטטין אם מיפוי SRS חיובי ומחלה מתקדמת |
|
*SRS- Somatostatine-receptor scitigraphy מיפוי קולטנים לסומטוסטטין
|
טבלה 11:
הטיפול הרפואי הספציפי לתסמינים בגידולים ניירואנדוקרינים
4) אופציות טיפוליות במחלה מתקדמת:
ניתוח לכריתת גידול שארי.
טיפול בסומטוסטטין רדיואקטיבי [כנ"ל].
טיפול באינטרפרון.
כימותרפיה- אחוזי הצלחה נמוכים בגידולי קרצינואיד [תגובה ב0-40% מהמקרים], אחוזי הצלחה גבוהים יותר[30-70%] בגידולים נוירואנדוקריניים שמקורם בלבלב. התרופות בשימוש כיום נקבעות לפי קצב חלוקה של תאי הגידול: בקצב חלוקה נמוך יחסית משתמשים בסטרפטוזוטוצין בשילוב עם 5-FU, בגידולים עם קצב חלוקה מהיר משתמשים בציספלטין ו-VP16.
בקיום גרורות כבדיות ניתן לבצע אמבוליזציה של הכבד/כמואמבוליזציה, אבלציה ע"י גלי רדיו והשתלת כבד.
|