קרצינומה אדרנוקורטיקלית
(Adrenocortical Carcinoma)
הקדמה: קרצינומה אדרנוקורטיקאלית (אק"ק) הינה גידול ממאיר שמקורו בקליפה של בלוטת יתרת הכלייה [תמונה 1].
תמונה 1:
בלוטת יתרת הכליה
גידול זה נחשב נדיר עם הארעות מדווחת של 1-2 מקרים למיליון אנשים בשנה במדינות מערביות.
קיימים 2 שיאים של גיל הופעת הגידול: בילדות עד גיל 5 ובעשורים 4 ו-5 לחיים.
הגידול שכיח מעט יותר בנשים (59%) ביחס לגברים.
מספר עבודות הראו כי ישנה עלייה בסיכון לפתח גידול זה עם שימוש בגלולות או עישון.
קליניקה: בכ-50% מהחולים הגידול מפריש הורמון שמקורו בבלוטת יתרת הכלייה הגורם להסתמנות ייחודית:
במבוגרים שכיח למצוא הפרשה מוגברת של הורמון הקורטיזול. הפרשה ביתר של הורמון זה עלולה לגרום לתסמונת המכונה "תסמונת קושינג" ]תמונה 2] שביטוייה לחץ דם גבוה, סכרת, חולשת שרירים והפרעה פסיכיאטרית.
תמונה 2 :
תסמונת קושינג
לעיתים נלווית לתסמונת זו הפרשה ביתר של הורמוני המין הזכריים (טסטוסטרון, אנדרוסטנדיון) הגורמת בנקבות לתשעורת יתר, דגם התקרחות גברי, הפרעות במחזור והעמקה של הקול.
התסמנויות נדירות של אק"ק יכולות להיות גידול המפריש הורמון מין נקבי (אסטרוגן) הגורם בגברים להגדלת שד והצטמקות אשכים ובנשים להפרעות במחזור. בנוסך תתכן הפרשת יתר של אלדוסטרון-הורמון המשמש בוויסות לחץ דם ושמירה על משק האשלגן והמלח בגוף. כתוצאה מכך החולים עלולים לסבול מיתר לחץ דם ורמות נמוכות של אשלגן בדם.
בילדים-הביטוי העיקרי הינו יתר הפרשה של הורמוני מין זכריים והתבגרות מוקדמת עם או בלי תסמונת קושינג (נדיר תסמונת קושינג בלבד).
בכמחצית מהמקרים הגידול איננו מפריש ומאובחן עקב תלונות על מלאות בטנית, כאבי בטן, בחילות או הקאות וממצא של גוש בטני בבדיקה גופנית. אחוז לא מבוטל של גידולי אק"ק מתגלה באופן מקרי בהדמיית בטן.
גידולים שאינם מפרישים נוטים להופיע בגיל מבוגר יותר ולהתקדם מהר יותר לעומת גידולים מפרישים.
בכ-20% מהחולים מוצאים מחלה גרורתית בעת האבחנה.
בירור אבחנתי בחולה עם חשד לקרצינומה אדרנוקורטיקאלית:
בירור הורמונאלי:
מבחן דיכוי דקסהמטזון 1 מ"ג, איסוף שתן לקורטיזול ל24 שעות. רמת ACTH בגבר עם הגדלת שד או הקטנת אשכים ובאישה עם הפרעות במחזור: אסטרדיול, אסטריול. באישה עם תשעורת, התקרחות גברית, קול עבה-רמת טסטוסטרון, אנדרוסטנדיון .
בדיקה אקראית של אלדוסטרון בדם+ PRA[בחולה עם יתר לחץ דם ואשלגן נמוך בדם].
איסוף שתן ל-24 שעות לקאטכולאמינים ומטהנפרינים [לשלילת גידול מפריש אדרנלין/נוירואדרנלין].
כאמור לעיל, הפרשת קורטיזול ביתר הינה ההפרעה ההורמונאלית השכיחה באק"ק. יש לשלול תסמונת קושינג ע"י איסוף שתן לקורטיזול ל-24 שעות או על ידי ביצוע מבחן דיכוי דקסהמטזון 1 מ"ג (מתן דקסהמטזון 1 מ"ג בלילה ולקיחת רמות קורטיזול בבוקר שלמחרת) וקביעת רמת ACTH(נמוכה באק"ק).
אבחנה של הפרשת אלדוסטרון ביתר נעשית ע"י בדיקת דם בה מודדים יחס אלדוסטרון: רנין.
בחשד ליתר הפרשה של הורמוני המין הנשיים יש לקחת בדיקת דם לאסטריול (E1) ו-17β אסטרדיול (E2) .
באישה עם קליניקה המתאימה לעודף הפרשה של הורמוני המין הגבריים יש לברר רמת הורמונים זכריים בדם.
טרם החלטה על ניתוח כריתת אדרנל, יש לשלול כי הגוש ביתרת הכלייה הינו גידול המפריש חומרים המכונים קטכולאמינים (אדרנלין, נוירואדרנלין) שתפקידם בוויסות לחץ הדם. שלילת הפרשת קטכולאמינים נעשית באמצעות איסוף שתן לקאטכולאמינים ומטהנפרינים ל-24 שעות.
הערכה הדמיתית:
הסמן הטוב ביותר המעיד על ממאירות של גוש אדרנלי הינו גודל הגידול בהדמייה: באק"ק גודל ממוצע של גידול באבחנה הינו 12 ± 6 ס"מ.
· CT בחתכים דקים מהווה בדיקת הבחירה לגילוי מסה ביתרת הכלייה ולאבחנה בין מסה שפירה לממאירה [תמונה 3]. גידול ממאיר לרוב לא אחיד עם גבולות בלתי סדירים. בנוסף, ניתן למצוא הסתיידויות, שטפי דם, חדירה מקומית של הגידול, התפשטות לווריד הנבוב התחתון, לבלוטות לימפה או גרורות.
תמונה 3:
CT בחתכים דקים מהווה בדיקה לגילוי מסה
ביתרת הכלייה ולאבחנה
· ל-MRI יעילות דומה לזו של CT באבחנה בין גידול שפיר לממאיר.
· מיפוי FDG-PET יעיל בעיקר באיתור מחלה גרורתית.
· ביופסיה [FNA/cut biopsy] לא מומלצת לאור אפשרות של זריעת תאי הגידול לאורך מסלול הביופסיה וערך אבחנתי המוטל בספק. יש טעם לביצוע ביופסיה רק כאשר קיימת בחולה ממאירות אחרת, לשלילה של גרורה לבלוטת יתרת הכלייה.
בחולה עם אק"ק הסובל מכאבי עצמות יש לבצע בנוסף מיפוי עצמות.
הערכה פתולוגית:
בדומה לגודל הגידול כמדד לממאירות בהדמייה, משקל הגידול מסייע באבחנה פתולוגית בין גידול ממאיר לשפיר: גידול ממאיר לרוב במשקל>100 גרם, שפיר 20-50 גרם.
צביעה ל-Ki-67 (כמדד להתרבות של תאי הגידול) מעל 5% מרמזת על קיום של גידול ממאיר.
Staging של הגידול:
· שלב 1- גידול מוגבל לבלוטת יתרת הכלייה, קוטר גידול מירבי קטן מ-5 ס"מ.
· שלב 2- גידול מוגבל לבלוטת יתרת הכלייה, קוטר מירבי מעל 5 ס"מ.
· שלב 3- חדירה של הגידול דרך הקופסית אך ללא מעורבות איברים או בלוטות לימפה אזוריות.
· שלב 4- חדירת הגידול לאיברים סמוכים, בלוטות לימפה או גרורות מרוחקות.
האתרים השכיחים להופעת גרורות מאק"ק: כבד, ריאות, בלוטות לימפה ועצמות.
טיפול: ראה תרשים
ניתוח הינו טיפול הבחירה בשלבים 1-3.
כריתת הגידול עם שוליים נקיים הינה המנבא הטוב ביותר להשרדות בטווח הרחוק [תמונה 4].
תמונה 4:
כריתת הגידול עם שוליים נקיים
בכמחצית מהחולים שעברו ניתוח רדיקאלי והגיעו לריפוי ניתוחי או /ו הורמונאלי תיהיה הישנות מקומית של הגידול או גרורות מרוחקות כעבור מספר שנים עקב קיום גרורות מיקרוסקופיות בזמן הניתוח.
יש לשקול ניתוח חוזר בהישנות מקומית של המחלה או בקיום גרורות בודדות בריאות או בכבד.
הורדת נפח הגידול (Tumor debulking) במחלה ראשונית מפושטת- שנוי במחלוקת.
ניתוח בגישה לפרוסקופית-לא מומלץ (עקב חשש לפיזור הגידול וקושי בהשגת שוליים נקיים מגידול).
שיעור תמותה מהניתוח סביב 5% .
הקרנות:
יעילותן מוגבלת. משמשות בעיקר כטיפול תומך לגרורות בעצמות. אך, ישנן עבודות שהראו יעילות במתן הקרנות למיטת הגידול ( Gy50-60 (לאחר ניתוח בשלב 3 או בשלב 2 בסיכון גבוה (כאשר קוטר הגידול>12 ס"מ, פיזור גידול בזמן ניתוח, פגיעה בקופסית של הגידול).
תרופות:
מטרת הטיפול התרופתי כפולה: שליטה בהפרשת יתר של ההורמונים ע"י תאי הגידול והשגה של הפוגה חלקית או מלאה. טפול תרופתי ניתן בגידול מפושט מקומית, בקיום גרורות מרוחקות , בגידול לא נתיח או לאחר כריתה חלקית.
טיפול הבחירה הינו מיטוטן עם או בלי כימותראפיה.
מיטוטן- הינה תרופה המכילה חומר הדומה בהרכבו למדביר החרקים- DDT. תרופה זו גורמת להרס ישיר של תאי יתרת הכלייה הנורמליים והגידוליים וכן לעיכוב בייצור של הורמוני יתרת הכלייה (בעיקר קורטיזול).
יעילות הטיפול במיטוטן: בכ- 35% מתקבלת תגובה חלקית חולפת (ירידה במסת הגידול וברמת ההורמונים). במקרים נדירים מושגת תגובה מלאה של הגידול הראשוני או במחלה גרורתית.
יעילותו של מיטוטן כטיפול משלים לאחר הוצאה מלאה של הגידול בניתוח הינה שאלה פתוחה אך הכף נוטה בעד טיפול זה. מיטוטן ניתן בכדורים במנות של מעל 3 גרם ליום.
יש חשיבות לניטור רמת התרופה בדם. רמת תרופה מעל 14 מ"ג לליטר דרושה ע"מ לגרום לנסיגת הגידול. רוב החולים אינם סובלים מינונים>6 גרם ליום בטווח הארוך בגלל תופעות לוואי בינהן: תופעות במערכת העיכול (בחילות, הקאות, שלשולים) או הפרעות נוירולוגיות (עייפות, סחרחורת, חסר שיווי משקל, בלבול).
תוארו מקרים של רעילות כבדית קשה עם טיפול במיטוטן. בנוסף, מיטוטן עלול להעלות רמות כולסטרול (LDL). חלק מתופעות הלוואי שתוארו לעיל אינן נגרמות ישירות מהתרופה אלא מאי ספיקת אדרנל הנגרמת ע"י התרופה. כאמור לעיל, שימוש כרוני במיטוטן גורם הן לירידה בייצור של הורמוני בלוטת יתרת הכלייה (בעיקר קורטיזול ואלדוסטרון) על ידי האדרנל התקין והן להאצת תהליך הפירוק של הורמונים אלו. לאור זאת, יש לתת בשילוב עם התרופה תחליף לקורטיזול כגון: הידרוקורטיזון 50 מ"ג ביום , פרדניזון 5 מ"ג ביום או 0.75 מ"ג דקסהמטזון. ניטור המינון נעשה ע"פ קליניקה ורמת ACTH בדם. יש לשקול בנוסף מתן תחליף לאלדוסטרון [פלורינף-Fludrocortisone (0.2-0.1 מ"ג ביום)] לפי הצורך (על פי ניטור לחץ דם, אשלגן ורנין).
טיפול כימותראפי:
בשל העובדה שמדובר בגידול נדיר , ישנן עבודות בודדות בלבד שבחנו יעילות טיפול כימוטראפי בחולים עם אק"ק מפושטת (מקומית/גרורתית). באק"ק ישנו ביטוי חזק של גן המבטא חלבון שמשמש כמשאבה הגורמת לזרימה של חומרים כימוטראפיים אל מחוץ לתא ובכך לביטול פעילות הכימוטראפיה על תאי הגידול. נמצא כי מיטוטן מעכב את המשאבה ובכך מעלה יעילות טיפול כימוטראפי.אי לכך הנטייה לשלב טיפול כימוטראפי עם מיטוטן.
התרופות הכימותראפיות שהוכחו כיעילות בטיפול ב-מחלה מתקדמת ציספלטין (( Cisplatin
דוקסורוביצין(, (Doxorubicinאטופוסייד((Etoposide , וינקריסטין(Vincristine) , סטרפטוזוטוצין
( (Streptozocin.
ברוב העבודות נעשה שימוש בציספלטין- ו-אטופוסייד עם או בלי מיטוטן עם תגובה של כ-35%.
במרבית המקרים –התגובה היתה חלקית בלבד.
עבודה רב מרכזית פרוספקטיבית בה היינו שותפים (בוצעה בין השנים 2003-1993) בחנה יעילות טיפול ב-4 תרופות באק"ק מתקדם. גוייסו למחקר 72 חולים עם מחלה מתקדמת גרורתית או מחלה שלא ניתנת לריפוי בעזרת ניתוח בלבד שלא טופלו בכימוטראפיה קודם לכן (פרט למיטוטן).
כל החולים טופלו ב-EDP (אטופוסייד- במינון של 100 מ"ג למטר^2 בימים 5-7 לטיפול, דוקסורוביצין- במינון של 20 מ"ג למטר^2 בימים 1-8 לטיפול ו-ציפלטין במינון 40 מ"ג למטר^2 בימים 1-9 לטיפול) במתן תוך וורידי כל 4 שבועות , במיטוטן פומית 4 גרם ביום ובתחליפי קורטיזול.
בעבודה זו נמצא כי טיפול משולב ב-EDP עם מיטוטן יעיל: כ-50% מהחולים הגיבו לטיפול. ב-5 תגובה מלאה, ב-11 חולים הטיפול הפך גידול לנתיח. ברוב החולים הושגה שליטה בהפרשת ההורמונים ע"י הגידול.
מעקב - יש לבצע CT ובדיקת הורמונים כל 3 חודשים בשנתיים הראשונות לאחר הסרה שלימה של הגידול. לאחר מכן ניתן להגדיל מרווחים. סמנים הורמונאליים עולים לפני הופעת הגידול בהדמייה.
פרוגנוזה - אק"ק הינה מחלה הטרוגנית- חלק מהחולים ישרדו >10 שנים עם מחלה גרורתית, באחרים המחלה דוהרת תוך מספר חודשים ולא מגיבה לטיפול תרופתי.
הפרוגנוזה בעיקרה נקבעת ע"י שלב הגידול באבחנה ומידת הנתיחות של הגידול.
סיכום: אק"ק הינה מחלה נדירה, הטרוגנית בעלת מספר מאפיינים ייחודיים. יכולה להסתמן עם קליניקה הנגרמת עקב הפרשה הורמונאלית, בהדמייה לרוב תודגם מסה גדולה עם צפיפות גבוהה. הטיפול בראש ובראשונה הינו ניתוחי. אך כשישנה מחלה מפושטת או מחלה לא נתיחה יש ערך רב למתן טיפול כימותראפי משולב במיטוטן. הפרוגנוזה נקבעת בעיקרה ע"י שלב הגילוי באבחנה והאפשרות לכריתה מלאה.