דלקת מיפרקים של גיל הילדות

מאת ד"ר יעקב ברקון מרפאה ריאומטולוגית ילדים, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה הר הצופים

מרכז רפואי הדסה

תיאור ראשון של דלקת מיפרקים בילדים ניתן בשנת 1864. מאוחר יותר בשנת 1897 רופא אנגלי בשם ג'ורג' סטיל תיאר סידרה של ילדים עם דלקת מיפרקים וקבע שהמחלה בילדים שונה מזו של מבוגרים ושקיימים מספר סוגים של דלקת מיפרקים בילדים.

דלקת מיפרקים של גיל הילדות (דמ"י) היא קבוצה של מחלות, המאופיינת בדלקת מיפרקים מתמשכת.
אבחנה קלינית זאת נקבעת בילד לפני גיל 16 שנה עם תסמינים של דלקת מיפרקים (כמו כאב, נפיחות, הגבלה בטווח התנועה, רגישות בהנעת המיפרק או חום מקומי). האבחנה נקבעת לאחר שהדלקת מתמדת למעלה מ-6 שבועות ונשללות סיבות ידועות לדלקת זאת, כמו תגובה לזיהום. שכיחותה נעה בין 1 ל-15 חולים לכל 10000 ילדים. קיימות מספר שיטות לסווג דמ"י (טבלה 1), והמקובלת היום היא שיטה בין-לאומית ILAR, אשר עודכנה ב-Durban  בשנת 1997, המסווגת את דמ"י ל-7 צורות שונות (מערכתית, מרובת מיפרקים עם ובלי גורם שיגרונתי (RF), צורה עם מיעוט מיפרקים, דלקת מיפרקים ספחתית ודלקת מיפרקים ואנתזיטיס). צורה נוספת היא דמ"י שאינה עונה להגדרה של אף אחת מהצורות המוגדרות. מטרת הסווג היא לא לאבחן חולה מסוים אלא לצורך הגדרת קבוצות חולים אחידות לצורך מחקר. היום לא משתמשים בשם הישן ”דלקת מיפרקים שיגרונתית של גיל הילדות” מאחר וברור שהמחלה היא שונה מזו של דלקת מיפרקים שיגרונתית של מבוגרים.

הסוג השכיח של דמ"י (50%) הוא עם מיעוט המיפרקים (פחות מחמישה). במחצית מהחולים הדלקת מוגבלת למיפרק בודד, בד"כ הברך. המחלה פוגעת יותר בבנות לפני גיל 5 שנים, ושכיח למצוא בדמם נוגדן למרכיבי הגרעין (ANA). הכאב במיפרק לא בולט, והתלונה המייצגת ברוב החולים היא נפיחות במיפרק או צליעה, הנפוצה יותר בבוקר. ההורים יתקשו לקבוע מתי בדיוק המחלה החלה. בשליש מהחולים תתפתח דלקת במיפרקים רבים כעבור לפחות 6 חודשים מתחילת המחלה- תת סוג מפושט (extended). הסיכוי להתפשטות למיפרקים אחרים גבוה יותר בילדים שמחלתם התחילה בקרסול או במיפרקי הידיים, מחלת מיפרקים סימטרית ובבדיקות העזר היו מדדי דלקת מוחשים ו-ANA  (1). במחקר אשר בו עקבו אחרי קבוצה של 85 ילדים במשך 17 שנה הודגם ש-54% מהחולים החלימו. שיעור החלמה היה גבוה בילדים שלקו בתת סוג מתמיד ((Persistent שמחלתם נשארה מוגבלת לפחות מ-5 מיפרקים במשך חצי שנה ראשונה (75%), לעומת 12% בלבד בילדים עם מחלה מפושטת (2). ביטוים-חוץ מיפרקיים נדירים למעט בעיניים. כרבע מילדים, במיוחד בנות קטנות עם  ,ANAלוקות בדלקת הענביה (אובאייטיס קדמית) אי-תסמינית, אשר יכולה לגרום לפגיעה משמעותית בראיה- בלי שהילד יתלונן על כך. ילדים בסיכון גבוה (עם ANA ואלה שמחלתם החלה לפני גיל 7) חייבים להבדק ע"י רופא עיניים בעזרת מנורת סדק מדי 3 חודשים, כאשר על יתר החולים לעבור בדיקה זאת מדי 6 חודשים.

דמ"י מערכתית  (Systemic JIA)היא מחלה רב-מערכתית שאינה מוגבלת למיפרקים בלבד, המהווה כ-15% מהמקרים של דמ"י, הפוגעת במידה שווה גם בבנים וגם בבנות. היא מתאפיינת בחום –עליה אחת או שתיים של חום ביממה, יותר בערב עד 40 מעלות צלזיוס, החוזר לתקין גם ללא טיפול בתרופות. בזמן עליית החום בולטת תיפרחת עדינה אופיינית בעור, הנעלמת לעיתים עם חזרת החום לתקין. תסמינים נוספים הם הגדלת כבד, טחול או קישריות לימפה, דלקת של מעטפת הלב והריאות. במחלה זאת נפגעים מיפרקים רבים ובצורה סימטרית, יש מעורבות גבוהה של מיפרקי הירכיים וכף הרגל. במיעוט (10%-20%) מהילדים המחלה המערכתית מקדימה את דלקת המיפרקים בשבועות או חודשים רבים. המחלה עלולה לתקוף ילדים בכל גיל. כמחציתם יבריאו לאחר מספר חודשים, וכשליש יפתחו מחלה כרונית קשה עם פגיעה במיפרקים רבים. המחלה המערכתית תחלוף תוך 5 שנים בממוצע. המדדים המנבאים פרוגנוזה גרועה יותר הם גיל צעיר, מחלה מערכתית ממושכת, התמדת המחלה המערכתית למרות טיפול בקורטיקוסטרואידים, התמדת תרומבוציטוזיס למעלה מ- 6 חודשים. "תיסמונת המאקרופאגים המשופעלים" היא סיבוך נדיר ומסוכן של מחלה זו, המתבטא בתגובה דלקתית עצומה, חום גבוה במיוחד, פנציטופניה עקב המופאגוציטוזיס, החמרה בהגדלת הכבד, הטחול, קישריות הלימפה, דימומים בעור וריריות. בבדיקות העזר נראה בנוסף לפנציטופניה גם הפרעה בתפקודי הקרישה, עליה באנזימי הכבד, רמות גבוהות ביותר של שומנים ופריטין. לעיתים סיבוך זה מתפתח לאחר זיהום נגיפי, ולעיתים לאחר תחילת הטיפול התרופתי נגד דלקת המיפרקים. תסמין נוסף המבדיל מהמחלה הבסיסית הוא ירידה ניכרת בשקיעת הדם המוחשת, המתרחשת בשל ירידה בפיברינוגן. בחולים עם סיבוך זה נמצא תפקוד ירוד של לימפוציטים מסוגNK  ותאי T ציטיטוקסיים ורמות ירודות של פרפורין, ממצאים אשר יכולים להסביר את הפתוגנזה. טיפול בה כולל קורטיקוסטרואידים במינון מאד גבוה, ציקלוספורין ואתופוזיד, והתמותה בה גבוהה.  

בדמ"י מרובת מיפרקים יש מעורבות סימטרית בד"כ של למעלה מ-4 מיפרקים, קטנים וגדולים. הסוג עם הגורם השיגרונתי (RF) חיובי הוא למעשה דלקת המיפרקים השיגרונתית (ראומטוידית) של המבוגרים, אשר המופיעה בבנות בגיל ההתבגרות. הפגיעה המיפרקית קשה יותר מסוגים אחרים של דמ"י אך סוג זה נדיר בילדים, פחות מ-5% מדמ"י. כ-20% מהילדים עם דמ"י יסבלו ממחלה מרובת מיפרקים ללא גורם שיגרונתי, השכיחה יותר בבנות צעירות. בשל שיעור משמעותי של דלקת הענביה גם בסוג זה, במיוחד בחולים צעירים עם ANA, יש להפנות את החולים לבדיקת עיניים בעזרת מנורת סדק. 

דלקת מיפרקים ספחתית (פסוריאטית)- היא דלקת א-סימטרית הפוגעת בברכים, קרסולים ומיפרקים קטנים של האצבעות. תסמין אופייני הוא "אצבע נקניקית" הנגרמת עקב שילוב של דלקת בגיד ומיפרקים בין-גלילים. ביטוים חוץ- מיפרקיים של המחלה כוללים תפרחת ספחתית, שינוים בציפורנים ודלקת ענביה אי-תסמינית. יש להקפיד על בדיקת עיניים עם מנורת סדק מדי 6 חודשים. דלקת מיפרקים במחצית החולים מקדימה את המחלה בעור.

דלקת מיפרקים ואנתזיטיס (Enthesitis-related arthritis) שכיחה יותר בבנים מעל גיל 8 שנים, פוגעת בד"כ במיפרקים בודדים, בעיקר של רגלים. התסמין האופייני הוא דלקת גידים ואנתזיטיס, דלקת בחיבור הגיד לעצם (מתחת לעקב, בכפות רגלים, סביב ברכיים). ברוב הנערים קיים HLA B27 ויש סיפור משפחתי של ספונדילוארתרופטיות או מחלות מעי דלקתיות. ברבע מחולים תתפתח דלקת ענביה קדמית חדה. חלק מהחולים יחלימו, באחרים כעבור שנים תופיע דלקת במיפרק הכסל (SIJ) ובעמוד השדרה. הילדים הלוקים בדלקת מיפרקים הקשורה למחלות מעי דלקתיות משתייכים לסוג זה של דמ"י.

הפרעת גדילה והתבגרות מינית מאוחרת שכיחים בדמ"י, במיוחד במחלה מערכתית ורב-מיפרקית ממושכת, והסיבות לכך הן רבות. הן נגרמות בשל קטבוליזם מוגבר, רמות גבוהות של ציטוקינים דלקתיים, במיוחד אינטרליוקין-6, המדכא את הפרשת גורמי גדילה כמו Insulin Like Growing Factor-1, תופעות לוואי של טיפול בקורטיקוסטרואידים, בחילה בשל תרופות, חוסר תאבון בשל הציטוקינים הדלקתיים כמו TNFα ואינטרליוקין-1, תת-תזונה. חלק קטן מהחולים יהנה מטיפול בהורמון הגדילה. כך, במחקר שבחן השפעת טיפול בהורמון הגדילה הודגמה עליה משמעותית בגובה בילדים שטופלו לעומת קבוצת הבקרה. בנוסף להפרעה בגובה, דלקת במיפרק יכולה לגרום להאצה בגדילת הגפה והבדלים באורך הגפיים בשל הספקת דם מוגברת למרכז התגרמות. הזרקה מוקדמת לתוך המיפרק של קורטיקוסטרואידים מסייעת בדעיכת התהליך הדלקתי ומונעת סיבוך זה.

טיפול

מטרות הטיפול בדמ"י הן מניעת נזק למיפרקים ונכות, שמירה על תפקוד רגיל וגדילה, שליטה על כאב ודלקת.

הזרקה תוך-מיפרקית  של  קורטיקוסטרואידים

הזרקה תוך-מיפרקית  של  קורטיקוסטרואידים בעלי השפעה ארוכת טווח היא שיטת טיפול יעילה עם מעט מאוד השפעות לוואי כלליות. יש דיכוי מהיר של תהליך דלקתי בתוך המיפרק, שיפור בכאב ונפיחות תוך ימים בודדים. זהו טיפול הבחירה כן בילדים עם מעורבות של מיפרקים מעטים, וכן כחלק מטיפול משולב בצורות מרובות המיפרקים. ניתן להזריק לאותו מיפרק מספר פעמים בשנה. במחקר שנערך ע"י דר' פדה ופורסם ב- Arthritis & Rheumatism, הושגה הפוגה של למעלה מ-6 חודשים ב-115 מתוך 143 מיפרקים המוזרקים (82%), טיפול פומי בתרופות הופסק ב-74% מהחולים (3). אנו מזריקים באלחוש מקומי לילדים גדולים עם מחלה במיפרקים בודדים, ותחת הרדמה כללית קצרה הניתנת ע"י מרדים לילדים קטנים או לאלה עם מחלה מרובת המיפרקים.

תרופות המשנות את מהלך המחלה המיפרקית  ((DMARD

מתוטרקסאט וסולפסלזין הן התרופותDMARD  שהודגמו כיעילות בדמ"י. בשנות התשעים הפך מתוטרקסאט לתרופת הבחירה היעילה ביותר לטיפול בילדים עם דמ"י, במיוחד במחלה מרובת מיפרקים. יעילות התרופה במחלה מערכתית היא גבולית. יתרונותיו במתן פומי חד-שבועי, יעילותו ומיעוט השפעות הלוואי. מומלץ להוסיף חומצה פולית המקטינה את השיעור של השפעות הלוואי ללא פגיעה ביעילות התרופה. לאחרונה דווחו תוצאות די מבטיחות של מחקר פתוח שבו נבחנה יעילות של טיפול בלפלונומיד, המעכב את יצירת פירימידין ונוקלאוטידים, בקבוצה קטנה של ילדים עם דמ"י. במחקר אחר, שבו השוו את מתוטרקסאט ולפלונומיד בדמ"י, נמצא שמתוטרקסאט היה יעיל יותר (4).

תרופות ביולוגיות

בשנים אחרונות חלה התקדמות רבה בהבנת התהליכים הפתופיזיולוגים העומדים ביסוד המחלות הדלקתיות. במקביל הושקעו מאמצים רבים בפיתוח תרופות חדשות המיועדות לפעול יחודית נגד מתווכים שונים של התהליך הדלקתי במיפרק. כך נוספה שורה שלמה של תכשירים ביולוגיים חדשים לטיפול בחולים עם מחלות דלקתיות, הכוללים נוגדי TNFα (Adalimumab, Etanercept, Infliximab), נוגד אינטרליוקין 1 (Anakinra), נוגד אינטרליוקין 6, נוגד תאי B (Rituximab).

א. נוגדי TNFα

TNFα הוא ציטוקין דלקתי המופרש ע"י תא מאקרופג ומונוציט, בעל תפקיד מרכזי במלחה נגד פתוגנים זיהומיים. רמות גבוהות של ציטוקין זה והקולטן שלו נמצאו כן בנסיוב וכן בנוזל מיפרקי של חולי דמ"י. קיימים היום מספר תכשירים הבולמים את ה-TNF באופן יחודי בחולים עם דלקת מיפרקים. בהיותם תרופות מדכאות תהליך דלקתי, הן נושאות סיכון של דיכוי חיסוני, לכן אין בשלב זה לתת למטופלים חיסונים חיים. לאור מקרי השנות של שחפת במבוגרים המקבלים חוסמי  TNFα (במיוחד אינפליקסימאב) יש לבצע תבחין PPD לפני התחלת הטיפול, ובמידה והתבחין מפורש כחיובי- יש לתת טיפול כנגד שחפת.

Etanercept הוא חלבון איחוי של מקטע Fc של IgG1 לשתי מולקולות של הקולטן המסיס של  TNF הקושר ומעכב כן את TNFα וכן את לימפוטוקסין (,(TNFα הניתן בהזרקה לתת-עור פעמיים בשבוע. במחקר כפול-סמיות שבו נבדקה השפעת אטנרספט בחולי דמ"י רב-מיפרקית אשר לא הגיבו או לא סבלו את מתוטרקסאט, הודגמה יעילותו בהורדת נפיחות וכאב מיפרקים, שיפור במדדי הדלקת, עצירת התקדמות של הממצאים ברנטגן (5). כ-3/4 חולים שלא הגיבו למתוטרקסאט הגיבו לאטנרספט בצורה טובה. השפעת תרופה זו מהירה יחסית. במחקר אחר פתוח לא מבוקר בקרב 322 ילדים עם דמ"י, לאחר 6 חודשי טיפול נצפה שיפור במדדים שנבדקו בקרב 83% מהחולים, עם שיפור ניכר ב52%. בילדים עם מחלה מערכתית שיעור התגובה היה נמוך יותר (6). במחקרים נמצא שלאטנרספט השפעות לוואי מעטות והיא בטוחה לטיפול. לאחר שנצפו מקרים בודדים של זיהום בנגיף הרפס זוסטר, יש ממליצים על מתן חיסון נגד אבעבועת רוח 3 חודשים לפני התחלת טיפול בתכשיר לילדים שלא חלו (7). במידה וילד מטופל באטנרספט נחשף לנגיף, מומלץ מתן Varicella Zoster Immune Globulin ובהופעת סמני זיהום- גם אציקלוויר (7.( כעת זו תרופה ביולוגית יחידה שאושרה לטיפול לבדה או במשלב עם מתוטרקסאט כטיפול בדמ"י. הצפיה שהתרופה תיהיה יעילה בטיפול בדלקת הענביה, כנראה שלא התממשה. כך, במחקר שנערך בגרמניה בקרב 229 חולים עם דמ"י מטופלים באטנרספט, לא נמצאה השפעה של התכשיר על דלקת הענביה (8). במספר מחקרים כפולי-סמיות אטנרספט נמצא יעיל במבוגרים עם דלקת מיפרקים ספחתית וספונדילוארתרופטיות. תוצאות דומות נצפו במחקרים פתוחים שבחנו את הטיפול באטנרספט בילדים עם מחלות אלה.

Infliximab הוא תכשיר נוסף החוסם את TNFα. זהו נוגדן חד שבטי כימרי המורכב מהחלק המשתנה של אימונוגלובולין ממקור עכבר המוצמד לחלק קבוע של IgG1 ממקור האדם. התכשיר נמצא יעיל בחולים מבוגרים עם דלקת מיפרקים שיגרונתית כאשר הוא ניתן בשילוב עם מתוטרקסאט. הוא ניתן בהזלפה לתוך הווריד מדי מספר שבועות. יש נתונים ראשוניים לגבי המינון, היעילות ופרמקוקינטיקה של התכשיר בילדים. במחקר פתוח אשר בוצע בקבוצה קטנה של ילדים עם דמ"י רב-מיפרקית, מערכתית וספחתית, הודגם שלאינפליקסימאב יעילות דומה לאטנרספט (9), אך שיעור השפעות הלוואי גבוה יותר. במחקר מבוקר כפול-סמיות, שתוצאותיו הוצגו לאחרונה בכנס ריאומטולוגי American College of Rheumatology, נמצאה יעילות דומה למינון נמוך 3 מ"ג/ק"ג וגבוה 6 מ"ג/ק"ג של אינפליקסימאב. התכשיר טרם אושר לטיפול בילדים.

Adalimumab (הומירה) הוא נוגדן חד-שבטי האנושי המלא כנגד TNFα, הניתן בהזרקה לתת-עור אחת לשבועים באמצעות מזרק מוכן לטיפול. לאחרונה הוצגו תוצאות ראשוניות של מחקר מבוקר אקראי כפול-סמיות, המדגימות את יעילות של הומירה בילדים עם מחלה רב-מיפרקית. לאחרונה אושר לשווק ע"י משרד הבריאות בישראל.

ב. Anakinra (Kineret) הוא קולטן רקומביננטי של אינטרליוקין 1 שניתן בהזרקה לתת-עור יום יומית. במחקר פתוח שנערך בקרב 82 ילדים עד דמ"י שטופלו באנקינרה במשך 4 חודשים, שיעור התגובה היה 58% בלבד. השיעור המירבי היה בילדים עם מחלה מערכתית (79%). יש דיווחים נוספים על מספר סדרות של ילדים עם דמ"י מערכתית שהגיבו בצורה מרשימה לתכשיר זה.

ג. Tocilizumab (Anti-IL-6 receptor monoclonal antibody) הוא נוגדן "מאונש" כנגד קולטן של אינטרליוקין 6, הציטוקין בעל תפקיד רב פתוגנזה של דמ"י מערכתית, המגיבה בצורה חלקית לתכשירים חוסמי TNFα. לאחרונה פורסמו תוצאות של מספר מחקרים פתוחים, המצביעים על תגובה מהירה ומרשימה למתן התכשיר לתוך הווריד של ילדים עם דמ"י מערכתית. לאחר תוצאות מבטיחות אלה, כעת נערכים מחקרים שלב 2 ו-3, הבוחנים יעילות ובטיחות של התכשיר בילדים עם מחלה מערכתית.

לסיכום, בד"כ ילדים עם דמ"י יטופלו בהתחלה בתרופות הנוגדות דלקת הלא סטרואידליות, ברוב המקרים בנפרוקסן. חולים עם מחלה מיעוט מיפרקית יהנו מזרקות של קורטיקוסטרואידים לתוך המיפרקים, וברובם לא יזדקקו לתכשירים נוספים. ילדים עם דמ"י רב-מיפרקית יטופלו במתוטרקסאט וגם בהזרקות תוך-מיפרקיות של קורטיקוסטרואידים. חולים עם דמ"י ספחתית ומחלה שהחלה עם מעט מיפרקים אך בהמשך התפשטה, יטופלו בדומה לאלה עם מחלה רב-מיפרקית. חלק מילדים הלוקים ממחלה מערכתית יזדקקו לטיפול בקורטיקוסטרואידים מערכתית, ומתוטרקסאט לאלה עם דלקת במיפרקים רבים. חולים עם דלקת מיפרקים ואנתזיטיס- יטופלו בסולפסלזין או מתוטרקסאט. בשלב זה רק אטנרספט מאושר לטיפול בילדים עם מחלה רב-מיפרקית שלא הגיבו למתוטרקסאט. תרופות ביולוגיות נוספות נמצאו יעילות בילדים עם דמ"י. בשנה אחרונה הצטבר ידע רב על מחלה המערכתית ובקרוב כנראה יוכנסו לטיפול תכשירים יעילים לטיפול במחלה זאת.   

Table 1. Criteria for the classification of Juvenile Idiopathic Arthritis

⁰ILAR, International League of Associations for Rheumatology;

 EULAR, European League Against Rheumatism;

 ACR- American College of Rheumatology

¹After 6 months of disease

²Positive for Rheumatoid factor, two positive results 3 months apart during the first six months

³Fits no category or more than one category

References

1. Al-Matar MJ, Petty RE, Tucker LB, et al. The early pattern of joint involvement predicts disease progression in children with oligoarticular (pauciarticular) juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:2708.
2. Minden, K, Niewerth, M, Listing, J, et al. Long-term outcome in patients with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:2392.
3. Padeh S, Passwell JH. Intraarticular corticosteroid injection in the management of children with chronic arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41:1210.
4. Silverman E, Mouy R, Spiegel L, et al. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2005;352:1655-66.
5. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;342:763–9.
6. Horneff G, Schmeling H, Biedermann T, et al. The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:1638-44.
7. Lovell D, Giannini EH, Reiff A, et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Interim results from an ongoing multicenter, open label, extended-treatment trial. Arthritis Rheum 2003;489:218–26.
8. Schmeling H, Horneff G. Etanercept and uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology 2005;44:1008-11.
9. Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann Rheum Dis 2003; 62:245– 7.

קראו מאמר מאת ד"ר אלי אייזנשטיין בנושא

עוד על מרפאת ראומטולוגיה ו-FMF כאן