CF: האם אנו בדרך למציאת מרפא למחלה?  

מאת דר' מיכאל וילשנסקי ,פרופ' איתן כרם ושושי ערמוני

מחלת הסיסטיק פיברוזיס (CF) נגרמת ע"י שינויים גנטיים (מוטציות) בגן שאחראי לייצור חלבון ה-CFTR, המתפקד כתעלת כלור. הפרעה במעבר של יוני הכלור גורמת לירידה במעבר מים ומלחים דרך מעטפות התאים ולייבוש הנוזל שסביבם. אלו אחראיים לתסמיני המחלה  בריאות, בלבלב, במעי ובכבד. עד עתה לא נמצאה תרופה היכולה לתקן את הפגם הגנטי או הפגם בחלבון  הגורם למחלה.

כיום הטיפול במחלה הינו טיפול תומך שמטרתו להאט את קצב ההתדרדרות בתפקוד הריאתי  ע"י ניקוז הליחה בעזרת פיזיותרפיה יומית, אינהלציות ומניעה וטיפול בזיהומים ודלקות במערכת הנשימה. בנוסף, כולל הטיפול התומך גם שמירה על מצב תזונתי טוב.

המוטציות של CF מתחלקות ל-5 קבוצות לפחות.

בקבוצה הראשונה נכללות מוטציות הגורמות לשינוי גנטי שבעקבותיו קריאת רצף הסימנים, המובילה לייצור החלבון, מגיעה לסימן "עצור" מוקדם מהרגיל. סימן "עצור" זה באמצע החלבון גורם ליצירת  חלבון קצר יותר שאינו מתפקד. קבוצה זו של מוטציות מופיעה אצל 10% מאוכלוסיית העולם הכללית של חולי CF. בקרב אוכלוסיות מסוימות, למשל יהודים אשכנזים  שכיחות מוטציות מסוג זה גבוהה, ואף שכיחה מאוד.

בשנות ה-90 ביצענו מספר מחקרים תוך שימוש באנטיביוטיקה הנקראת גנטמיצין על מנת לבחון אפשרות של עקיפת סימן ה "עצור" באמצע החלבון, וע"י כך להביא לקריאה של רצף הסימנים לאורך כל החלבון. במחקרים אלו מצאנו שעקיפת סימן ה "עצור" מובילה לייצור חלבון מתפקד. למרות הממצאים החשובים של מחקרים אלו, לא ניתן להשתמש בגנטמיצין לטיפול קבוע בטווח הארוך מאחר ויש לאנטיביוטיקה זו תופעות לוואי קשות.

חברה אמריקאית בשם "PTC Therapeutics" פיתחה תרופה בעלת פעילות דומה לפעילותה של הגנטמיצין הנקראת : PTC124. בניגוד לגנטמיצין, PTC124 אינה אנטיביוטיקה, אינה גורמת לתופעות לוואי חמורות וניתן ליטול אותה דרך הפה. תרופה חדשה זו עברה בהצלחה את כל הניסויים הפרה-קליניים והקליניים המקדימים. ניסויים אלה  מצאו שהתרופה נוחה ללקיחה, נספגת היטב ובעלת פרופיל בטיחותי גבוהה (תופעות הלוואי היו קלות ובחלק קטן של הנבדקים).

להלן דיווח  על תוצאות שני מחקרים עם PTC124 שבוצעו בארץ בחולי CF.

במחקר הראשון השתתפו 23 חולי CF מעל גיל 18 ממרכזי CF שונים בארץ. לאחר בדיקות ראשוניות, קבלו החולים את התרופה למשך שתי תקופות בנות 14 יום כל אחת (סה"כ חודש) כאשר בכל אחת מהתקופות מינון התרופה היה שונה. המדד הראשוני במחקר זה היה השינוי במדידת הפרש פוטנציאל חשמלי ברירית האף (NPD) הבודקת את תפקודו של חלבון ה- CF בתאים באף (הדומים מאוד לתאים בריאות) ומבוצעת במעבדתו של דר' מיכאל וילשנסקי במרכז הרפואי הדסה הר הצופים בירושלים. תוצאות מחקר זה הראו שיפור משמעותי במדידת NPD עבור חלק מהחולים. בנוסך לכך, חלק מהחולים הרגיש טוב יותר בזמן נטילת התרופה והריאות שלהם היו נקיות יותר . בנוסף חלק מהחולים עלו במשקל ותפקודי הריאות שלהם השתפרו. לא נצפו תופעות לוואי משמעותיות.

תוצאות אלו מעודדות מאוד ויפורסמו בקרוב בכתב העת הרפואי החשוב Lancet.

לאחרונה סיימנו את המחקר השני ובו השתתפו 19 מתוך 23 החולים שהשתתפו במחקר הראשון. חולים אלו נטלו את התרופה למשך 3 חודשים. מטרתנו במחקר זה הייתה לא רק לבדוק את השיפור בבדיקות המעבדה אלא גם את השיפור בתפקודי הריאות ובייחוד במספר השיעולים ביום. לבדוק את השיפור בבדיקות המעבדה

תוצאות מחקר זה הראו שיפור משמעותי בשיעול ובכמה מדדים של תפקודי ריאה. תוצאות אלו הוצגו בכנס CF  אירופה בחודש יוני האחרון.

במחקר דומה שנעשה בארה"ב ב-5 מרכזים שונים וכלל אותו מספר חולים התוצאות היו פחות טובות מאחר ופחות חולים הגיבו לתרופה זו (PTC124). לעומת זאת במחקר שבוצע לאחרונה בילדים חולי CF בצרפת ובבלגיה נמצאו תוצאות טובות ודומות מאוד לתוצאות המחקר בארץ, נתון בהחלט מעודד.

זאת ועוד PTC124 אינה תרופה ספציפית לטיפול ב-CF אלא יכולה להוות מענה למחלות נוספות שבהן סוג הפגם הגנטי זהה (סימן "עצור" מוקדם) כגון: מחלת ניוון שרירים הנקראת Duchenne Muscular Dystrophy . בימים אלו מתקיים מחקר בין לאומי הכולל מספר גדול של ילדים החולים במחלה זו. בארץ מתקיים המחקר ביחידת נוירולוגית ילדים בהדסה הר הצופים.

בימים אלו מתוכנן מחקר רחב-היקף בו ישתתפו קרוב ל-200 חולי CF ברחבי העולם. בשלב הראשון של מחקר זה יקבלו חלק מהחולים את התרופה האמיתית (PTC124)  וחלק יקבלו תרופת דמה (placebo). בשלב השני כל החולים יקבלו את התרופה האמיתית לתקופה ממושכת.

ממצאים אלו מרגשים מאוד עבור חולי CF ברחבי תבל מאחר וזוהי הפעם הראשונה בה מוצעת תרופה היכולה לרפא מחלה זו. לכבוד הוא לנו שמחקר זה נערך גם בארץ.       

לידיעתכם/ן  השלב השלישי של המחקר מתוכנן להתחיל בקרוב. הכוונה היא שבשלב זה של המחקר תינתן התרופה PTC124 למשך 6-10 חודשים. בשלב זה ישתתפו נחקרים הנושאים מוטציות מסוג STOP כלומר W1282X, G542X ו-3849. חלק מהנחקרים יקבלו את התרופה וחלק יקבלו פלצבו. במחקר ישתתפו קרוב ל 200 חולים ממרכזים שונים בעולם. עם תום תקופת המחקר ימשיכו כל המשתתפים לקחת את התרופה (אלו שקבלו פלסבו יקבלו את התרופה עצמה).

לפרטים נוספים נא לפנות:

פרופ' איתן כרם מנהל המרכז בטלפון 025844430

שושי ערמוני אחות המרכז 025845031

מחקרים נוספים:

הקשר בין גנוטיפ לפנוטיפ ב- CF. במחקרים אלו אנו מעמיקים בהגדרת הפנוטיפ ומשתפים פעולה עם מחקר ביולוגי מולקולרי. המחקרים מובילים להבנה טובה יותר של הבסיס המולקולרי של המחלה והסיבה לשוני בחומרת המחלה בין החולים השונים.

חוקרים: פרופ' איתן כרם, בשיתוף עם פרופ' בת שבע כרם באוניברסיטה העברית. בנושא גורמי סיכון תורשתיים אשר משפיעים על הפרוגנוזה ב- CF. במחקר זה אנו מנסים ללמוד לעומק מהם הגורמים המשפעים על תוחלת החיים של חולי CF.

חוקר : פרופ' איתן כרם.

תיקון החלבון הפגום (CFTR) בחולים אשר נושאים מוטציות פסק.  מוטציות פסק הן מוטציות ששמן מסתיים באות X. אלה המוטציות השכיחות ביותר בחולים אשכנזים אך נמצאו גם בחולים מעדות אחרות. נמצא כי תרופות מסוימות מסוגלות לעקוף את הפגם הזה ולתקן אותו. בשלב ראשון אנו מודדים את פוטנציאל הממברנה באף לפני ואחרי הזלפת גנטמיצין מקומית לאף. לאחר מכן ננסה לקבוע את ריכוז התרופה הדרוש לקבלת השפעה מרבית.

חוקרים: ד"ר מיכאל וילשנסקי, גב' חגית פמיני, פרופ' איתן כרם.

אנטיאוקסידנטים וגורמים מחמצנים ב CF: בשנים האחרונות עולה ההתעניינות בעולם בנושא אנטיאוקסידנטים במחלות כרוניות. ב CF קיים מתח חמצוני גבוה ורמות נמוכות של אנטיאוקסידנטים. אנו מודדים את ההשפעה של התלקחות דלקתית בריאות על המתח החמצוני. מטרתנו היא למצוא טיפול תמיכתי לחולים על מנת למנוע נזק חמצוני נוסף לריאות.

חוקרים:   ד"ר מיכאל וילשנסקי , פרופ' איתן כרם.

אוסטאופורוזיס: בריחת סידן:  לאחרונה התגלו ממצאים בעולם אשר מעידים כי לחולי CF נטייה גבוהה להתפתחות אוסטאופורוזיס. בעקבות ממצאים אלו התחלנו בביצוע בדיקות לצפיפות עצם בחולים באמצעות DXA) hologic) החולים גם עוברים בדיקות ביוכימיות שונות. אנו מקווים לעזור למצוא את המנגנון העיקרי לדלדול עצם ב- CF.

חוקרים: פרופ' איתן כרם..

שימוש בפרוביוטיקה ב CF: זהו נושא מאוד מדובר בעולם ובארץ. מכיוון שחולי CF מקבלים טיפולים אנטיביוטיים ממושכים אנו מתכננים לבדוק את השפעת תוספת פרוביוטיקה לתזונתם.

חוקרים : ד"ר מיכאל וילשנסקי , פרופ' איתן כרם. 

פעילות המרכז מתבצעת בימי ראשון וחמישי בשעות 08:00- 16:00

מקרים דחופים ביום שלישי או בתאום מראש במהלך השבוע. 

לקביעת תורים נא להתקשר בשעות הבוקר לטלפונים:

הדס נזרי:5845325/6 – 02

פקס : 5845028 - 02

צוות המרכז

מנהל המרכז : פרופ' איתן כרם

מנהל מחלקת ילדים ומומחה ריאות ילדים.

 טלפון- 5844430- 02 פקס- 5844427- 02

 Email  kerem@hadassah.org.il 

מומחה ריאות ילדים: ד"ר דוד שוסיוב

טלפון: 5844430- 02
shoseyov@hadassah.org.il

רופאת ריאות ילדים:  ד"ר מאלנה כהן

            טלפון: 5844430 – 02

malena@hadassah.org.il

מנהל היחידה לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים: ד"ר מיכאל וילשנסקי

        טלפון:  5845038 - 02      
michaelwil@hadassah.org.il

אחות מרכזת נושא:CF גב' שושי ערמוני RN BSN

טלפון: 02-5845031

ashoshi@hadassah.org.il

צוות נוסף:

תזונאיות:

הילה אליישר עירון

נעה נצר

פיזיותרפיסטיות:

איריס אייזנשטט

טלי כהן

עובדות סוציאליות:

שפרה קורץ

למיס חורני

רוקחת קלינית:

ורדית קלמרו

טכנאית תפקודי ריאה:

רונית חממי בלישה

עוזרת מחקר וטכנאית מעבדת פוטנציאל רירית האף:

יסמין יעקב

טלפון: 5844922 -02

Email: yasminy@safe-mail.net

המרכז פועל בשיתוף עם האגוד הארצי של סיסטיק פיברוזיס בישראל:

רחוב קרניצי 79 רמת גן. 52423

טל': 6702323 -03

פקס: 6702324 -03

:Email: cf@netvision.net.il